Neustrelitz entstand im Auftrag von Großherzog Adolf Friedrich III. von Mecklenburg Strelitz 1733 als spätbarocke Planstadt. Europaweit einzigartig ist die barocke Stadtanlage - der vom quadratischen Markt ausgehende achtstrahlige Straßenstern. Der Stadtgrundriss ist einer italienischen Idealstadt nachempfunden. Der Bau einer neuen Residenzstadt wurde notwendig, weil die ursprüngliche Residenz Strelitz (1712) einem Stadtbrand zum Opfer gefallen war.
Im 19. Jahrhundert wurde das Stadtbild von Neustrelitz baulich durch den Schinkel-Schüler Friedrich Wilhelm Buttel geprägt, der im Auftrag des Großherzogs Kirchen, Repräsentanzbauten und Wirtschaftsgebäude errichtete. Nach Plänen Buttels wurde 1840-42 auch der Kammerkanal erbaut, die schiffbare Verbindung bis nach Berlin und Hamburg. Ein Hafen am Zierker See entstand, der heute ein beliebter Wasserwanderrastplatz ist. Mit der Eröffnung des Eisenbahnverkehrs von Berlin nach Stralsund (1877/78) bzw. Rostock (1886) erhielt der Fremdenverkehr in Neustrelitz Aufschwung. Die Seen um die Stadt waren schon in den 1920-er Jahren "Badewannen" der Berliner.
Das Residenzschloss wurde Ende des Zweiten Weltkrieges weitgehend zerstört und die Ruine später abgetragen. Erhalten blieb das malerische Schlossgartenensemble mit vielen Skulpturen, Brunnen und alten Bäumen. Sehenswert sind die Bauwerke des früheren Schlossareals, darunter die neugotische Schlosskirche, die klassizistische Orangerie, der Marstall, der Hebetempel und die Gedächtnishalle für Königin Luise von Preußen. Die Gemahlin von Friedrich Wilhelm III. war eine geborene Prinzessin zu Mecklenburg-Strelitz. Einer ihrer Söhne wurde als Wilhelm I. deutscher Kaiser, eine Tochter Zarin von Russland. Königin Luise starb am 19. Juli 1810 nahe Neustrelitz auf Schloss Hohenzieritz.
Das herzogliche Haus Mecklenburg-Strelitz unterhielt durch Heirat Beziehungen in alle Welt. Eine Strelitzer Prinzessin, Sophie Charlotte, war 1761-1818 britische Königin. Ihr zu Ehren gab der Botaniker Joseph Banks, Direktor der Royal Gardens in Kew, einer exotischen, aus dem südlichen Afrika stammenden Blume den Namen Strelitzia reginae.
Mecklenburg-Strelitz war erfüllt von einem regen geistigen und kulturellen Leben, das sich in Architektur, Kunst und Zeugnissen der Wissenschaft vielfältig widerspiegelt. Insbesondere in der Residenz wirkten Persönlichkeiten, deren Leistungen weit über provinzielle Grenzen hinweg Anerkennung fanden. So schuf der jüdische Sprachforscher Prof. Daniel Sanders (1819-1897) in Strelitz das bis heute international anerkannte "Wörterbuch der deutschen Sprache". Er und sein Freund, der Literat und Demokrat Adolf Glaßbrenner, waren führende Köpfe des Strelitzer Reformvereins von 1848. Die Bildhauer Christian Philipp und Albert Wolff, Vater und Sohn, befreundet mit Christian Daniel Rauch, wirkten in der Residenzstadt. Der in Neustrelitz geborene Künstler Wilhelm Riefstahl (1827-1888), späterer Direktor der Karlsruher Kunstakademie, war ein über Deutschlands Grenzen anerkannter Landschaftsmaler. Der Archäologe Heinrich Schliemann ging hier zur Schule. Der Naturwissenschaftler und Begründer des Naturhistorischen Museums Hamburg Prof. Carl Kraepelin (1848-1915) wuchs gemeinsam mit seinem Bruder Emil Kraepelin (1856-1926), Begründer des Max-Planck-Institutes für Psychiatrie, in Neustrelitz auf.
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